« Клеточная биология мегакариоцитопоэза | Home | Структура тромбоцитов »
Гуморальная регуляция продукции тромбоцитов
В стабильных условиях количество циркулирующих тромбоцитов поддерживается в определенном контролируемом узком диапазоне. Но при патологических состояниях, вызывающих ускоренное потребление тромбоцитов, продукция последних костным мозгом может в 8 раз превышать норму, что происходит за счет стимуляции образования мегакариоцитов и увеличения их плоидности, размера и скорости созревания. Ключевые патогенетические факторы тромбоцитопении обычно связаны с функционированием костного мозга. При возрастании количества костномозговых мегакариоцитов можно полагать, что тромбоцитопения вызвана потреблением тромбоцитов в периферической крови или ретикулоэндотелиальной системе (или секвестрацией селезенкой), соответственно, нет необходимости в проведении дополнительных клинических исследований.
Давно установлено, что процесс образования тромбоцитов строго регулируется, но специфический механизм этой регуляции был неясен. Более 30 лет назад было предположено, что продукция тромбоцитов контролируется циркулирующим в плазме фактором, концентрация которого увеличивается в ответ на тром-боцитопению. Впоследствии он получил название тромбопоэтин. Однако как специфический цитокин, регулирующий гемопоэз, тромбопоэтин идентифицировали только в 1994т., когда была определена его аминокислотная последовательность и его ген был клонирован одновременно исследователями четырех разных групп. Клонирование существенно облегчилось после того, как обнаружили, что тромбопоэтин является лигандом для гемопоэтического рецептора с-Мр1,-гомо-логичным белку, кодируемому вирусным онкогеном, который индуцирует мие-лопролиферативное лейкемическое состояние у мышей.
Известно, что тромбопоэтин является стимулятором (специфическим в отношении линии дифференцировки) развития мегакариоцитов и образования тромбоцитов. Он действует как на уровне коммитированной мегакариоцитарной стволовой клетки, так и на уровне развивающегося мегакариоцита. Тромбопоэтин (другие обозначения: тромбопоэтина, Mpl-лиганд, фактор роста и развития мегакариоцита, мегапоэтин) продуцируется в основном печенью, и только незначительное количество его мРНК определяется в почках. В противоположность другим гемопоэтическим цитокинам тромбопоэтин, вероятно, не регулируется на уровне генной транскрипции. Даже при тяжелой тромбоцитопении, вызываемой в эксперименте ускоренным потреблением тромбоцитов или ингиби-рованием их образования, уровень мРНК тромбопоэтина в печени почти не отличается от нормы. Полагают, что тромбопоэтин продуцируется печенью с постоянной скоростью и его стимулирующий эффект зависит от количества молекул, не связанных с рецепторами тромбопоэтина циркулирующих тромбоцитов. Такая модель требует подтверждения, однако с ее помощью можйо объяснить, почему тром-боцитопения, вызванная депонированием тромбоцитов в селезенке при стабильном их содержании, не приводит к компенсаторной стимуляции тромбоцитопоэза.
Было обнаружено, что многие другие гемопоэтические цитокины стимулируют образование тромбоцитов, но не в той степени или не с той строгой специфичностью, как тромбопоэтин. Интерлейкин-3 (ИЛ-3), мультилинейный гемопоэти-ческий фактор роста, стимулирует митотическую экспансию и начальное развитие мегакариоцитарной коммитированной стволовой клетки, но незначительно влияет на мегакариоцитарную эндоредупликацию и созревание цитоплазмы. И наоборот, ИЛ-6 и ИЛ-11 оказывают тромбоцитопоэтическое действие, стимулируя в умеренной степени постмитотические фазы развития мегакариоцита. Согласно предварительным данным, ИЛ-6 может опосредовать реактивный тромбоцитоз, связанный in vivo с отдельными системными воспалительными заболеваниями (например, ревматоидным артритом). Все три указанные выше ци-токина проявляют некоторую активность в стимулировании образования тромбоцитов, что наблюдалось в эксперименте. Однако степень максимальной тромбоцитостимулирующей активности этих цитокинов in vivo умеренная (количество тромбоцитов возрастает только в 2-3 раза). Кроме того, они обладают определенной токсичностью. В литературе нет сведений, которые бы свидетельствовали о физиологической роли ИЛ-3, ИЛ-6 или ИЛ-11 в регуляции мегакариоцитопоэза и количества циркулирующих тромбоцитов. Лишь активность тромбопоэтина плазмы может меняться обратно пропорционально числу тромбоцитов (по механизму биологической обратной связи).
Благодаря своей значительно большей активности, высокой специфичности и, по предварительным данным, низкой токсичности, вполне вероятно, что только тромобопоэтин может использоваться в клинической практике при лечении тромбоцитопении.
Похожие страницы
Тема: Тромбоциты, гемостаз и тромбоз |
